IO4COLON: Investigación industrial para el descubrimiento de nuevos fármacos inmunoterapéuticos en el tratamiento del cáncer de colon

Resumen del proyecto

Periodo de ejecución: Julio 2018 – Diciembre 2020

Presupuesto total del proyecto: 1.095.700,00 euros

Estado actual: Finalizado

Objetivos del proyecto: Descubrimiento y desarrollo preclínico de nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer de colon, a través de la activación del Sistema Inmunitario (SI), para ser usados como monoterapias, en combinación entre ellos o con otros agentes terapéuticos.

• Desarrollar nuevos inhibidores de la quinasa ALK5 (descubiertos por GalChimia) y de la vía de señalización TGFβ que sean eficaces en modelos animales de cáncer de colon y nominar un candidato preclínico (Subproyecto 1).
• Desarrollar nuevos antagonistas del receptor de glucocorticoides (descubiertos por Oncostellae) que sean eficaces en modelos animales de cáncer de colon y nominar un candidato preclínico (Subproyecto 2).
• Estudiar la eficacia y sinergia de los compuestos seleccionados a través de sus mecanismos de acción para tratar el cáncer de colon en condiciones in vitro e in vivo.
• Llevar a cabo el Desarrollo Preclínico Regulatorio de un candidato en cada subproyecto.
• Llevar a fin el Desarrollo Farmacéutico y la preparación de la documentación regulatoria de ambos candidatos para situarlos a las puertas de la Fase Clínica I.
• Desarrollar, validar e implementar nuevos métodos de análisis altamente selectivos y sensibles que permitan la determinación de los fármacos seleccionados, así como el estudio de diferentes biomarcadores en muestras preclínicas basados en espectrometría de masas.
• Lograr una correcta explotación de los resultados a través de la solicitud de patentes y la divulgación de los resultados.

Resultados obtenidos:

• Partiendo de los resultados del proyecto NEOGALFARM, se ha realizado una optimización estructural que ha resultado en la selección de dos nuevos candidatos, un inhibidor de ALK5 y un antagonista de receptor de GR.
• Se han desarrollaron metodologías analíticas mediante cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) acoplada a espectrometría de masas en tándem (MS/MS) para la determinación de ambos compuestos en muestras biológicas.
• Se ha completado con éxito el escalado de las rutas sintéticas para la producción de ambos compuestos a escala de kilogramos. Asimismo, se han validado los métodos analíticos para su control de calidad.
• Se ha evaluado la toxicidad y seguridad de ambos candidatos in vivo. Ni el inhibidor de ALK5 ni el antagonista de GR presentan efectos adversos relativos a las funciones respiratoria, cardiovascular, y neurológica. Además, sus perfiles farmacocinéticos han indicado bajos niveles sistémicos en plasma y absorción preferente en el tracto gastrointestinal, lo que hace que estos compuestos sean especialmente indicados para el tratamiento de cáncer de colon.
• Se ha preparado la documentación regulatoria de ambos candidatos, en forma de Manual del Investigador y Dossier de Medicamento en Investigación, para su presentación ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).
• Se han preparado lotes GMP de ambos candidatos y se ha podido confirmar su alta estabilidad en condiciones normales y de estrés.
• Se ha completado la formulación del inhibidor de ALK5 y se ha producido el lote clínico de cápsulas para su uso en el ensayo de fase I que comenzará en abril 2021 en el Hospital Sant Pau de Barcelona.
• La formulación del candidato antagonista de GR se encuentra muy avanzada, y se prevé que la producción de cápsulas se complete en el próximo trimestre. El ensayo clínico de fase I comenzará en septiembre 2021 en el Hospital del Vall d’Hebron de Barcelona.
• Se ha desarrollado una metodología analítica basada en proteómica “bottom-up” y HPLC MS/MS para la cuantificación de TGFβ1 en muestras de plasma y tumor de ratón.
• Se ha asegurado la protección de la propiedad intelectual de los 2 nuevos candidatos a través de senda solicitudes de patente, las cuales se han presentado tanto a nivel nacional como internacional.

Desde GalChimia, agradecemos a todos los integrantes y colaboradores del Proyecto IO4COLON su implicación y el trabajo en equipo que han sido claves para la obtención de estos resultados. Agradecemos también a GAIN su apoyo al fomentar la cooperación entre las PYMES y los demás agentes del Sistema Regional de Innovación. Las convocatorias CONECTA-PEME han permitido que 3 PYMES gallegas lideren proyectos de gran envergadura como el IO4COLON, demostrando además que en Galicia hay potencial para llevar adelante proyectos de descubrimiento de fármacos al poseer los agentes y el conocimiento necesarios para ello.